mRNA疫苗的终究

▉ 后记

已经有批准的mRNA乙型肝炎当中，强化时上皮线粒体传播和内吞质释放出来已被证明是成功的寄送作法。然而，仍有一些关键缺陷，比如需要不够进一步增进mRNA的易位灵活官能、减低上皮细胞载质官能和患者的依从官能等。

▉ 乳癌灵活官能和转染

充分了解到mRNAnm薄膜的上皮线粒体铁路运输和影响因素，将有助开发新不够有效和不够安全的寄送作法。然而，氨:羧酸基(N:P)比值、粒径和颗粒作用力及其与上皮细胞质传播灵活官能的相互作用等还未研究工作缜密。对siRNA传播的研究工作证明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞质释放出来到上皮细胞质。这证明，通过内吞质释放出来捷径提升易位灵活官能仍有很小的空间。

LNP hEPO mRNA内吞质释放出来（Nat Commun. 2019;10(1):4333.）

此外，尚不明确从内吞质释放出来的是布氏mRNA还是LNPmRNA。据设想，在内吞质和溶酶质的还原官能腔内(pH5-6)有利于镁线粒体与带负作用力的mRNA复合物，而不是囚禁单纯的mRNA。

已经有有报道称，内吞的LNP-mRNA被重新包装成 上皮细胞外囊鳖 (EV) ，并从酶上皮细胞分泌。这种 “胞吐作用”自然现象 为生产nm载质传播mRNA所述了另一个方向：是否是可以通过 EV在上皮细胞数据交换 当中的微微生物学功能来促进上皮细胞间转染？。▉ 上皮细胞载质

不够特异官能的APC载质将通过两种方式提升转染灵活官能，同时减少脱靶药物。一是抑制地将mRNA传播给大脑皮质锥状上皮细胞，二是通过酶共价键细胞内的内吞作用促进摄取。例外的是，mRNA“载质”是为了最大生产量的mRNAnm薄膜载质必要生产量的大脑皮质锥状上皮细胞，而不是将大量nm薄膜载质不尽相同的大脑皮质锥状上皮细胞。

mRNA乙型肝炎设计者的一些给定（Current Opinion in Immunology 2020, 65:14–20）

为了强化时APC的特定上皮细胞摄取，选择一个合适的传播捷径是很关键性的，如上所述。对于每种给毒药捷径，优化时的参数似乎会各不相同，最主要线粒体组成、薄膜微小、颗粒（净）作用力、染剂化时的程度，以及基于靶组织所在位置的靶共价键选择。

特定共价键的颗粒修饰将通过酶细胞内的机制 ，导致不够特异官能和较快的摄取。例如，普贤酱油基化时和PEG-线粒体已被为广泛研究工作用以小分子毒药物传播，并似乎用以载质APC，因为大脑皮质锥状上皮细胞和巨噬上皮细胞都携带酱油酶。▉ PEG化时和过敏反理应

染剂弹性体似乎触发抑止染剂抑止质的激发，在随后的给毒药当中导致减慢血液清除(accelerated blood clearance，ABC)自然现象，及激发过敏反理应。因此，报道的用以mRNA传播的LNP用作PEG2000-线粒体很少多达1.5mol%。

染剂化时乙型肝炎似乎会激起直到现在有高水平抑止染剂抑止质的人激发危及生命的过敏反理应。据报道，用作mRNA乙型肝炎后会有严重的过敏反理应。美国政府疾病控制和预防当中心(CDC)呼吁对染剂（和多山梨醇酮）过敏的个质不让喂养mRNA COVID-19乙型肝炎，其他患者理应在针头后开展15-30分钟观察。因此， 没有抑止原官能的染剂价格便宜 ，似乎是研究工作的下一步，如HPMA。另一个都已说道的缺陷是，PEG困境是否是可以通过 去PEG化时作法 来加强，比如PEG在宿主上皮线粒体被混合物替换成。

在寄送该平台特别，上皮细胞分泌的内源官能nm微囊鳖（Nano-EV）(30-150nm，也称为外泌质)已成为一种新的传播载质，较强很大竞争者，最主要微生物差异官能、非抗病毒原官能、组织定位等。质外用DC上皮细胞包装mRNA（电穿孔），以实现对上皮细胞靶点的精确控制。有趣的是，这种启动时过程可以激发mRNA微囊鳖，似乎用以saRNA的寄送，然而，对放大生产为数组成了挑战。

▉ 患者依从官能

需要开展研究工作来抛开与ID、SC和IM给毒药系统官能的针头各部位反理应（水肿和白点），这似乎是由可电离成分激起的。

此外，根据mRNA的稳定官能，设计者当中的 短时间囚禁技术 ，将剂量从两次剂量减少到用时针头是非常期望的。 非鼻外给毒药和肺mRNA乙型肝炎 在加强患者依从官能特别，与非肠外给毒药相比之下，较强明显的竞争者，似乎为对抑止呼吸道感染疾病提供一个有吸引力的选择。通过有效的设计者，通过抛开黏膜天然屏障，以及上皮细胞天然屏障，在呼吸系统设计当中唤起强大的抗病毒

有鉴于了解到并最终预测寄送系统设计的局部和系统设计转运和吸收热力学，这些热力学可以不够进一步与中下游的毒药理和抗病毒反理应相结合。这种定量系统设计毒药理学方法建立了设计者、患者条件和治疗结果之间的保持联系，保证了安全官能和最大限度地提升。

▉ 总结

mRNA乙型肝炎虽然展示出其区别于传统乙型肝炎的竞争者，但是也存在一些挑战。比如如何提升内吞质释放出来，不够好载质APC上皮细胞，甚至PEG化时激起的致命过敏反理应等，都是不够进一步发展所需要解决的缺陷。

引文：1.Maugeri M, Nawaz M, Papadimitriou A, Angerfors A, Camponeschi A, Na M, et al. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nat Commun. 2019;10(1):4333.2.Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, et al. mRNA vaccines to prevent COVID-19 disease and reported allergic reactions: current evidence and suggested approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20): 31411–2.3.Zimei Wu & Tonglei Li，Nanoparticle-Mediated Cytoplasmic Delivery of Messenger RNA4.Vaccines: Challenges and Future Perspectives，Pharm Res 5.Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;15: 1–11.

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